Dopo lo screzio ad inizio agosto nella finale persa di Amburgo, Fognini torna a sfidare Nadal, reduce da una stagione decisamente deludente costellata fin qui da 15 sconfitte. Il ligure aveva invece vinto negli altri due incontri disputati nel 2015 a Rio e a Barcellona. I precedenti sono comunque favorevoli (5-2) allo spagnolo. Fognini, dopo un inizio davvero difficile culminato con alcuni passaggi a vuoto che permettono all'avversario di aggiudicarsi i primi due set, torna in partita imponendo il suo gioco a Nadal (sceso al numero 8 al mondo). Dopo aver recuperato un break nel terzo set, l'azzurro riesce a chiudere sul 6-4 strappando il servizio al mancino di Manacor.

Da qui in avanti Fabio sale in cattedra e lascia poco spazio a Rafa se si eccettua la battuta persa in apertura di quarto set. Fognini conquista due break (al quarto e all'ottavo game) e porta a casa il punto del 2-2. Andamento decisamente insolito per il quinto set con i due tennisti che faticano a tenere la battuta (ben 7 break consecutivi) ma alla fine a spuntarla è l'italiano grazie ad un parziale di 8 punti a 2. In passato soltanto Roger Federer a Miami nel 2005 era stato capace di rimontare un Nadal avanti 2 set a 0. Agli ottavi di finale Fognini affronterà un altro mancino spagnolo, Feliciano Lopez (testa di serie numero 18 del torneo), che ha sconfitto il canadese Milos Raonic in tre set: 6-2, 7-6, 6-3. Agli Us Open l'ultimo italiano agli ottavi è stato Davide Sanguinetti nel lontano 2005.